נדודי שינה מוגדרים באופן רחב כקושי מתמשך בהירדמות, שמירה על שינה, או התעוררות מוקדמת מדי, המובילים לפגיעה משמעותית בתפקוד במהלך היום. על פי הקריטריונים האבחוניים המקובלים (לדג', ה-DSM-5 וה-ICSD 3rd eddition), תסמינים אלו חייבים להופיע לפחות שלוש פעמים בשבוע במשך תקופה של שלושה חודשים לפחות. בקרב מבוגרים בגיל השלישי, שינויים פיזיולוגיים הקשורים לגיל, שיעורים גבוהים יותר של מחלות נלוות וריבוי תרופות עשויים להחמיר את בעיית נדודי השינה ולתרום לעלייה בסיכון לנפילות, ירידה קוגניטיבית, וירידה באיכות החיים. בישראל, נתונים מצביעים על כך שקרוב ל-40% מהקשישים סובלים מנדודי שינה, כאשר כ-20% מדווחים על פגיעה ניכרת בתפקוד היומיומי עקב חוסר שינה. על אף שגישות לא-תרופתיות כמו טיפול קוגניטיבי התנהגותי לנדודי שינה (CBT-I) ושיפור היגיינת השינה נחשבות לטיפול בסיסי, למרבה הצער, טיפולים אלו אינם נפוצים בישראל, ולכן חלק מהמטופלים נאלצים לפנות לטיפול תרופתי להשגת הקלה משמעותית.
היסטורית, מטופלים מבוגרים רבים הסובלים מנדודי שינה טופלו בתרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים או תרופות מסוג "Z" (כגון זולפידם, זלפלון). עם זאת, תרופות אלו עלולות להוות סיכון משמעותי עבור אוכלוסיית הקשישים. תרופות אלו מגבירות את פעילות ה-GABA (חומצה גמא-אמינו-בוטירית) במוח, דבר שעלול להוביל לטשטוש יתר, בלבול, פגיעה קוגניטיבית, ועלייה בסיכון לנפילות ושברים. בנוסף, קיים סיכון להתפתחות סבילות, תלות, ותסמיני גמילה. לאור סיכונים אלו, הנחיות קריטריון בירס (Beers Criteria) ממליצות להימנע משימוש שגרתי בבנזודיאזפינים ותרופות מסוימות ממשפחת "Z" בקרב קשישים. כתוצאה מכך, קיימת חשיבות הולכת וגוברת לפיתוח טיפולים חלופיים עם מנגנוני פעולה ממוקדים יותר.
למבורקסנט (Lemborexant), אנטגוניסט כפול של קולטני אורקסין (DORA) , הופיע כאופציה פרמקולוגית מבטיחה לטיפול בנדודי שינה בקרב קשישים. בניגוד לבנזודיאזפינים או תרופות מסוג "Z" הפועלות בעיקר על מערכת ה-GABA, למבורקסנט מעכב באופן סלקטיבי את קולטני אורקסין 1 ו- 2 (OX1R, OX2R), מתווכים מרכזיים של ערנות. מנגנון פעולה זה עשוי לסייע בהפחתת הסיכוי לטשטוש שארי, נפילות, פגיעה קוגניטיבית, ותלות, תוך שמירה על יכולת להשרות שינה ולשמרה. נכון להיום, למבורקסנט (Dayvigo) הוא ה-DORA היחיד הזמין בישראל לטיפול בנדודי שינה. עם זאת, תרופות נוספות מאותה משפחה, כמו סובורקסנט (Suvorexant) ודרידורקסנט (Daridorexant), משמשות במדינות אחרות ומשיגות תוצאות מבטיחות בטיפול בנדודי שינה, אך הן טרם אושרו לשימוש בארץ.
שני מחקרים גדולים, אקראיים, כפולי סמיות ובעלי בקרת פלסבו – Sunrise 1 ו-Sunrise 2 – מהווים את עמוד השדרה של הראיות הקליניות עבור למבורקסנט: Sunrise 1, מחקר שהתמקד באנשים עם נדודי שינה, רבים מהם מעל גיל 65 ועקב אחריהם במשך חודש, בכדי להשוות בין למבורקסנט לפלסבו ולזולפידם בשחרור מושהה. למבורקסנט קיצר משמעותית את זמן ההירדמות והאריך את משך השינה, כאשר השיפור נצפה כבר בלילה הראשון. מחקר Sunrise 2, היה מחקר ארוך יותר (12 חודשים), אישר שלמבורקסנט מצליח לשמר את השיפור בזמן ההירדמות ובהפחתת ההתעוררויות הליליות לאורך זמן. תופעות הלוואי נותרו דומות לאלו של פלסבו, מה שתומך בפוטנציאל לשימוש ארוך טווח בתרופה.
מחקרים נוספים חיזקו את היעילות והבטיחות של למבורקסנט באוכלוסיות גריאטריות. גוטפריד ועמיתיו (Gotfried et al., 2024) בחנו את תוצאותיהם של שלושה ניסויים קליניים (מחקר Sunrise-1, ושני מחקרי פאזה ראשונה עם התרופה) בקרב מבוגרים בני 65 ומעלה, ודיווחו על שיפור בזמן ההירדמות ובהפחתת ההתעוררויות הליליות, עם השפעה מזערית על היציבות הפיזית והביצועים הקוגניטיביים למחרת היום. באופן דומה, ארנולד (Arnold, 2024)ועמיתיה העריכה תת קבוצה של משתתפים, ממחקר ה-Sunrise 2, במהלך תקופה של 12 חודשים, ומצא שלמבורקסנט במינונים של 5 מ"ג ו-10 מ"ג הביא לשיפורים מוקדמים ומתמשכים בזמן ההירדמות הסובייקטיבי, בזמן השינה הכולל, ובערנות במהלך היום, ללא תסמיני ריבאונד לאחר הפסקת השימוש. בנוסף, קריסטל (Krystal, 2024) חקר תת-אוכלוסייה של מטופלים שטופלו בתרופות לדיכאון או חרדה קלה, ממחקר ה-Sunrise 2, ומצא שלמרות תגובת פלסבו מוגברת בקבוצה זו, השיפורים עם למבורקסנט נותרו משמעותיים מבחינה קלינית, ללא הופעה של סימני בטיחות חדשים. מולין ועמיתיה (Moline et al., 2021) ערכו מחקר פאזה 2 בקרב מטופלים עם דמנציה על שם אלצהיימר והפרעת קצב שינה-ערות לא סדירה (ISWRD), וגילו שיפורים בפרמטרים של מחזורי שינה-ערות, שינה לילית, וערות יומית במינונים שונים של למבורקסנט, ללא הידרדרות קוגניטיבית משמעותית בקרב המשתתפים.
בעוד שלמבורקסנט מציע מנגנון פעולה חדשני, יש להעריך בקפידה את פרופיל הבטיחות שלו בקרב מבוגרים הנמצאים בסיכון לנפילות, ליקויים קוגניטיביים, ומחלות נלוות אחרות. לפי המחקרים תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן– כאב ראש, נמנום, וסחרחורת – הן בדרך כלל קלות עד מתונות. מתן אפשרות לשינה של 7–8 שעות עשוי לסייע בהפחתת תחושת העייפות למחרת. מכיוון שטשטוש עלול להגביר את הסיכון לנפילות, יש לבצע הערכת סיכון בסיסית ולספק מעקב שוטף. בדומה לתרופות שינה אחרות, קיימת אפשרות נדירה להתנהגויות שינה מורכבות (למשל, הליכה או נהיגה בשינה). יש ליידע מטופלים ומטפלים על הסיכון ולבקש מהם לדווח על כל פעילות חריגה בלילה. מכיוון שלמבורקסנט מתפרק בעיקר באמצעות מערכת CYP3A יש לבחון בקפידה את כל התרופות הנוספות שהמטופל נוטל כדי להימנע מאינטראקציות מסוכנות. התחלת הטיפול במינון נמוך של 5 מ"ג עשויה לסייע באיזון בין היעילות והסיכון לתופעות לוואי.
לסיכום, נדודי שינה בקרב קשישים מהווים אתגר רב-ממדי המשפיע הן על הבריאות הפיזית והן על התפקוד הקוגניטיבי. למבורקסנט, באמצעות עיכוב כפול של קולטני אורקסין, הראה יעילות בהפחתת הקושי בהירדמות ובהתעוררויות הליליות, כפי שהוכח במחקרי Sunrise 1 וSunrise 2, מחקרים משלימים מחזקים את פרופיל הבטיחות החיובי של למבורקסנט ומדגישים את פוטנציאל השימוש בו במצבים קליניים מגוונים, כולל דיכאון/חרדה קלים ודמנציה מסוג אלצהיימר. לנוכח הסיכונים הפוטנציאליים הקשורים לבנזודיאזפינים ותרופות מסוג "Z" – במיוחד עבור אוכלוסיות מבוגרות – למבורקסנט מהווה חלופה חשובה למי שנזקק לתמיכה פרמקולוגית להשגת שינה משקמת.
הכתבה הינה בחסות חברת EISAI
החברה ממליצה על השימוש ב-Dayvigo לפי העלון המאושר באתר משרד הבריאות
המלצות הטיפול בכתבה הן על דעת הכותב
מקורות:
- The 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. “American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults.” Journal of the American Geriatrics Society vol. 71,7 (2023): 2052-2081. doi:10.1111/jgs.18372
- Rosenberg R et al. JAMA Netw Open. 2019;2(12):e1918254. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.18254.
- Yardley, Jane et al. “Long-term effectiveness and safety of lemborexant in adults with insomnia disorder: results from a phase 3 randomized clinical trial.” Sleep medicine vol. 80 (2021): 333-342. doi:10.1016/j.sleep.2021.01.048
- Gotfried, Mark H et al. “Efficacy and safety of insomnia treatment with lemborexant in older adults: analyses from three clinical trials.” Drugs & aging vol. 41,9 (2024): 741-752. doi:10.1007/s40266-024-01135-8
- Arnold V, Ancoli-Israel S, Dang-Vu TT, Mishima K, Pinner K, Malhotra M, Moline M. Efficacy of Lemborexant in Adults ≥ 65 Years of Age with Insomnia Disorder. Neurol Ther. 2024 Aug;13(4):1081-1098. doi: 10.1007/s40120-024-00622-9. Epub 2024 May 15. PMID: 38748321; PMCID: PMC11263438.
- Krystal, Andrew et al. “Efficacy and safety of lemborexant in subjects with insomnia disorder receiving medications for depression or anxiety symptoms.” Neuropsychopharmacology reports, 10.1002/npr2.12509. 4 Dec. 2024, doi:10.1002/npr2.12509
- Moline, M et al. “Safety and Efficacy of Lemborexant in Patients With Irregular Sleep-Wake Rhythm Disorder and Alzheimer's Disease Dementia: Results From a Phase 2 Randomized Clinical Trial.” The journal of prevention of Alzheimer's disease vol. 8,1 (2021): 7-18. doi:10.14283/jpad.2020.69
IL-DAY-25-00003
